Gene recém-descoberto, uma causa potencial de diabetes tipo 1

A Dra. Sharad Purohit, Professora Assistente e Paul Tran, aluno de MD / PhD do Medical College of Georgia, exploram as evidências de que o gene CCR2 pode ser a causa da progressão do diabetes tipo 1.

Frequentemente diagnosticado durante a infância, o diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença auto-imune em que o pâncreas não produz, ou produz muito pouca insulina. Estima-se que 537 milhões de adultos vivam com diabetes em todo o mundo, com o diabetes tipo 1 sendo responsável por 10% dos casos.

Acredita-se que seja causada por uma reação auto-imune que destrói as células beta - as células que produzem insulina - no pâncreas. A genética pode desempenhar um papel no desenvolvimento de T1D, embora muitas pessoas que possuem os genes que os tornam suscetíveis ao desenvolvimento de T1D não desenvolvam a doença. Gatilhos ambientais, como vírus, também podem ativar o desenvolvimento de T1D.

Agora, houve um estudo que identificou um novo gene pensado para contribuir para a progressão de T1D. Foi relatado que quando o receptor CCR2 e seu ligante CCL-2 se juntam, o risco de desenvolver T1D aumenta. O Health Europa falou com os autores do estudo, o Professor Assistente Dr. Sharad Purohit e o estudante de MD / PhD, Paul Tran no Medical College of Georgia , sobre como essas descobertas poderiam atrasar a progressão da doença.

Quanto se sabia sobre as causas do diabetes tipo 1 antes de seu estudo?
Sabíamos que a região do antígeno leucocitário humano (HLA) no cromossomo 6 estava fortemente associada ao risco de DM1. Os loci adicionais que foram encontrados relacionados com o risco de T1D foram o número variável de insulina de repetições em tandem (VNTR), CTLA-4 e Proteína Tirosina Fosfatase Tipo Não Receptor 22 (PTPN22). No início da década de 1980, foi demonstrado que os autoanticorpos para os autoanticorpos da insulina (IAA) se correlacionam com a progressão para DM1. A progressão do DM1 foi estratificada pela presença de três autoanticorpos combinados com risco HLA. Embora existam vários genes associados ao T1D, nenhuma variante causal foi identificada
para o T1D.

O objetivo principal do Diabetes Autoimmune Study in the Young (DAISY) era aprender como os genes e o ambiente interagem para causar diabetes na infância (tipo 1). Que gatilhos genéticos e ambientais foram considerados neste estudo e como os dados informaram sua própria pesquisa?
T1D é considerado uma colisão de uma criança com genes de alto risco e gatilhos ambientais. Estudos em andamento, como os do Medical College of Georgia, estão trabalhando para descobrir mais desses genes e gatilhos. O novo estudo focou em 42 indivíduos que continuamente tinham anticorpos contra as células das ilhotas produtoras de insulina, mas nunca realmente desenvolveram T1D, 48 indivíduos que desenvolveram T1D e o restante que não desenvolveu nenhum dos dois e serviu como grupo de controle.

Medimos previamente os níveis séricos de quatro proteínas (IL-1ra, IL-8, MCP1 e MIP-1beta) no soro de indivíduos DAISY. Ter um parente com T1D ou ter um dos genes associados, são dois gatilhos genéticos que mostram que o paciente tem alto risco de desenvolver T1D. Outros gatilhos genéticos foram identificados a partir dos conjuntos de dados disponíveis publicamente do Genome Wide Association Studies (GWAS) do Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC).

O que seu estudo revelou sobre a conexão entre os níveis sanguíneos do ligante CCL-2 e a doença?
O estudo descobriu que os níveis sanguíneos de CCL-2 eram mais baixos em ambos os indivíduos que tinham anticorpos, mas não a doença real, bem como naqueles que desenvolveram DM1. Ambos os grupos têm mais receptores em suas células imunológicas, que são recrutadas pelo ligante para o pâncreas.

Era bem conhecido que a localização física em um cromossomo, neste caso o locus 3p21.31 onde o CCR2 está localizado, estava associada a T1D em não humanos. Duas pequenas variantes genéticas, ou SNPs, nesse locus são as que causam uma expressão mais elevada de CCR2, o que causa os níveis sanguíneos mais baixos do seu ligando.

Em nossa análise, os níveis séricos de CCL-2 foram reduzidos em indivíduos com DM1 no estudo Phenome and Genome of Diabetes Autoimmunity (PAGODA) 1 e no conjunto de dados DAISY. 2 No estudo, mostramos um mecanismo envolvendo CCL-2 e seu receptor CCR2 no desenvolvimento de DM1.

Como suas descobertas poderiam ser usadas para atrasar potencialmente a progressão da doença? Que fatores precisariam ser considerados para garantir que isso pudesse ser eficaz?
Nosso estudo fornece os mecanismos que podem levar a potenciais terapias que podem atrasar a progressão da DM1 em indivíduos em risco. Para terapias potenciais, vários fatores, incluindo a composição genética dos indivíduos, risco genético, exposição a fatores ambientais e o momento da terapia são considerações importantes.

Fonte: Health Europa Quarterly

Disponível em: https://www.healtheuropa.eu/newly-discovered-gene-a-potential-cause-of-type-1-diabetes/112330/

Acesso em 17 de dezembro de 2021