Fatores associados ao risco de trombose pós-alta em pacientes com COVID-19
Pergunta Quais pacientes com COVID-19 podem se beneficiar da tromboprofilaxia estendida após a alta hospitalar?
Achados Neste estudo de coorte de 2.832 pacientes hospitalizados com COVID-19, eventos tromboembólicos venosos pós-alta ocorreram com mais frequência naqueles com história de tromboembolismo venoso, pico dimerizado do fragmento D (dímero D) da plasmina maior que 3 μg / mL e pré-alta Nível de proteína C reativa maior que 10 mg / dL. Os pacientes que receberam terapia anticoagulante pós-alta tiveram menos eventos.
Significado Esses achados sugerem que a terapia de anticoagulação pós-alta pode ser considerada para pacientes de alto risco com COVID-19.
Resumo
Importância COVID-19 está associada a uma alta incidência de eventos trombóticos; no entanto, a necessidade de tromboprofilaxia estendida após a hospitalização permanece obscura.
Objetivo Quantificar a taxa de tromboembolismo venoso e arterial pós-alta em pacientes com COVID-19, identificar os fatores associados ao risco de tromboembolismo venoso pós-alta e avaliar a associação do uso de anticoagulação pós-alta com a incidência de tromboembolismo venoso.
Desenho, ambiente e participantes Este é um estudo de coorte de pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 confirmado por um teste SARS-CoV-2 positivo. Os pacientes elegíveis foram inscritos em 5 hospitais do Sistema de Saúde Henry Ford de 1º de março a 30 de novembro de 2020. A análise dos dados foi realizada de abril a junho de 2021.
Exposições Terapia anticoagulante após a alta.
Principais resultados e medidas Novo início de eventos tromboembólicos arteriais e venosos sintomáticos dentro de 90 dias após a alta da admissão índice para infecção por COVID-19 foram identificados usando a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, códigos da Décima Revisão .
Resultados Neste estudo de coorte de 2.832 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19, a idade média (DP) foi de 63,4 (16,7) anos (IQR, 53-75 anos), e 1.347 pacientes (47,6%) eram homens. Trinta e seis pacientes (1,3%) tiveram eventos tromboembólicos venosos pós-alta (16 embolia pulmonar, 18 trombose venosa profunda e 2 trombose venosa porta). Foram observados quinze (0,5%) eventos tromboembólicos arteriais pós-alta (1 ataque isquêmico transitório e 14 síndrome coronariana aguda). O risco de tromboembolismo venoso diminuiu com o tempo (teste de tendência de Mann-Kendall, P <0,001), com um tempo médio (IQR) para o evento de 16 (7-43) dias. Não houve mudança no risco de tromboembolismo arterial com o tempo (teste de tendência de Mann-Kendall, P = 0,37), com um tempo médio (IQR) para o evento de 37 (10-63) dias. Pacientes com história de tromboembolismo venoso (odds ratio [OR], 3,24; IC 95%, 1,34-7,86), nível de fragmento D da plasmina dimerizado de pico (dímero D) maior que 3 μg / mL (OR, 3,76; IC de 95% , 1,86-7,57), e nível de proteína C reativa pré-alta superior a 10 mg / dL (OR, 3,02; IC de 95%, 1,45-6,29) foram mais propensos a experimentar tromboembolismo venoso após a alta. As prescrições de anticoagulação terapêutica na alta foram associadas à redução da incidência de tromboembolismo venoso (OR, 0,18; IC 95%, 0,04-0,75; P = 0,02).
Conclusões e relevância Embora a tromboprofilaxia estendida em pacientes não selecionados com COVID-19 não seja suportada, esses achados sugerem que a anticoagulação pós-alta pode ser considerada para pacientes de alto risco que têm uma história de tromboembolismo venoso, nível de dímero D de pico maior que 3 μg / mL e nível de proteína C reativa pré-descarga maior que 10 mg / dL, se o risco de sangramento for baixo.
Introdução
COVID-19 induz coagulopatia manifestada como elevação dos níveis do fragmento D da plasmina dimerizado (dímero D). 1 – 5 Como resultado, os pacientes com COVID-19 freqüentemente apresentam tromboembolismo arterial (ATE) e tromboembolismo venoso (TEV). Bourguignon e cols. 6 relataram que embolia pulmonar e trombose venosa profunda ocorreram em 20,6% a 49,0% dos pacientes com COVID-19 tratados em unidades de terapia intensiva (UTI). Em muitas instalações, os pacientes de alto risco com COVID-19 recebem anticoagulação (AC) em doses mais altas do que a dose profilática para profilaxia primária de TEV durante sua hospitalização. 7 – 9 O tratamento com CA em pacientes hospitalizados com COVID-19 está associado à redução da mortalidade. 10 -12 É importante notar que o risco de ATE e TEV em pacientes com COVID-19 se estende além de sua hospitalização. Esses eventos trombóticos estão associados à readmissão e mortalidade 90 dias após a alta da admissão índice. Para mitigar o risco de TEV, um curso de curta duração de CA tem sido usado em pacientes com COVID-19 após a alta hospitalar. Esta prática, no entanto, é desafiada pela baixa incidência de TEV em pacientes não selecionados com COVID-19. Giannis e cols. 13relataram que 1,55% dos pacientes com COVID-19 apresentaram TEV em 90 dias após a alta. A prescrição universal de CA pós-alta em pacientes com COVID-19 oferece benefícios clínicos marginais e pode causar danos em pacientes com alto risco de sangramento. Dadas as evidências pouco claras, os médicos estão enfrentando o dilema de quais pacientes hospitalizados com COVID-19 poderiam se beneficiar com a CA pós-alta. Conduzimos um estudo de coorte de pacientes com COVID-19 que receberam alta de uma internação hospitalar para avaliar a taxa de trombose pós-alta em pacientes com COVID-19, identificar os fatores associados ao risco de TEV pós-alta e avaliar a associação do uso de CA pós-alta com incidência de TEV.
Métodos
Design de estudo
Esta análise envolveu pacientes adultos hospitalizados com um diagnóstico de COVID-19 confirmado por um teste de reação em cadeia da polimerase positivo em 5 hospitais do Sistema de Saúde Henry Ford de 1º de março a 30 de novembro de 2020. Este estudo foi aprovado pela revisão institucional do Sistema de Saúde Henry Ford conselho com dispensa de consentimento informado para revisões retrospectivas de registros médicos de dados não identificados, de acordo com 45 CFR §46. Este estudo segue o Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia ( STROBE) diretrizes de relatório para estudos de coorte. Os pacientes foram excluídos se permaneceram hospitalizados no momento da análise, morreram durante a hospitalização ou receberam alta para o serviço de hospício. Para pacientes com múltiplas admissões relacionadas ao COVID-19, a primeira admissão foi considerada como a admissão índice. O fluxograma de inscrição dos pacientes é mostrado na eFigura 1 do Suplemento .
Os primeiros eventos VTE ou ATE foram identificados até 90 dias após a alta do índice de admissão usando os códigos da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, Décima Revisão listados no eApêndice 1 do Suplemento. As taxas de eventos e mortalidade foram calculadas em 90 dias. Registros eletrônicos foram consultados por programadores para obter as características demográficas dos pacientes (idade, sexo, raça autorrelatada de preto, branco ou outro [ou seja, índio americano ou nativo do Alasca, asiático ou das ilhas do Pacífico, qualquer outra raça ou desconhecido], e índice de massa corporal), condições médicas preexistentes, dados de pacientes internados (tempo de hospitalização e admissão na UTI), resultados laboratoriais de pico e pré-alta (proteína C reativa [PCR], dímero D, contagem absoluta de neutrófilos, contagem absoluta de linfócitos, proporção de linfócitos neutrófilos [ NLR], contagem de plaquetas, razão de normalização internacional e tempo de tromboplastina parcial), uso de CA durante a hospitalização e após a alta e locais de alta.14 A precisão dos dados foi confirmada pela revisão manual dos prontuários médicos dos pacientes. O paciente internado e a CA de alta atendidos estão listados no eApêndice 2 do Suplemento . Foi observada falta de até 20% para resultados de laboratório selecionados.
Análise Estatística
Estatísticas descritivas foram calculadas, com variáveis contínuas descritas como média (DP) ou mediana (IQR). Variáveis categóricas foram descritas como distribuições de frequência. O teste t , o teste de classificação de Wilcoxon, o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis e o teste do χ 2 de Pearson foram usados para comparar as variáveis por grupos. O teste de tendência não paramétrico de Mann-Kendall foi usado para testar a tendência monotônica do número de eventos ao longo do tempo após a alta. O teste de tendência de Cochran-Armitage foi usado para testar se havia uma tendência linear da porcentagem de pacientes prescritos com CA pós-alta ao longo do tempo.
Métodos de regressão logística univariada e multivariável foram usados para avaliar os fatores associados ao risco e medicamentos para trombose. A imputação múltipla com correspondência média preditiva foi usada para imputar 5 conjuntos de dados completos usando o pacote de camundongos em R. 15 Seleção direta com o teste de razão de probabilidade log como o critério foi usado para selecionar os fatores potencialmente associados ao risco de TEV pós-alta. As variáveis selecionadas em 5 conjuntos de dados com P <0,05 foram inseridas no modelo multivariável final.
Para avaliar a associação do uso de CA pós-alta com novo início de VTE, os escores de propensão (PSs) foram usados para mitigar os fatores de confusão que influenciam o uso de CA pós-alta e eventos de VTE. A ponderação inversa do PS foi usada para avaliar o efeito médio do tratamento nos tratados, que é definido como o efeito da CA pós-alta (profilática ou terapêutica) para aqueles que a receberam, usando o pacote twang em R. 16Os métodos twang baseiam-se no modelo impulsionado generalizado, um modelo de regressão baseado em árvore, para calcular PSs que podem evitar a especificação incorreta do modelo e lidar com dados ausentes nas variáveis. O tamanho do efeito padronizado e as estatísticas de Kolmogorov-Smirnov foram usadas para avaliar o equilíbrio do PS. As comparações de pares de PS para nenhum tratamento vs AC profilático e nenhum tratamento vs AC terapêutico são mostradas na eFigura 2 no Suplemento. As variáveis incluídas no modelo de PS relacionadas ao VTE foram uma história de VTE, contagem de neutrófilos de pico, NLR de pico, contagem de plaquetas de pico, CRP de pico e pré-descarga superior a 10 mg / dL (para converter em miligramas por litro, multiplique por 10), pico e dímero D de pré-descarga maior que 3 μg / mL (para converter em nanomoles por litro, multiplique por 5,476) e tempo de tromboplastina parcial de pico e pré-descarga maior que 35 segundos. As variáveis relacionadas à atribuição de AC pós-alta foram idade, raça, local de alta, tempo de internação do paciente, história de ATE, história de fibrilação atrial, contagem de neutrófilos pré-alta, contagem de linfócitos pré-alta, NLR pré-alta e mês de alta. A penalidade Firth foi usada para reduzir o viés causado por eventos raros ao estimar o efeito médio do tratamento no tratado.
Todos os dados foram analisados usando o software estatístico SAS versão 9.4 (SAS Institute) ou o software estatístico R versão 4.0.2 (R Project for Statistical Computing). P <0,05 bicaudal foi o limite para significância estatística. A análise dos dados foi realizada de abril a junho de 2021.
Resultados
Eventos e características clínicas de pacientes com COVID-19
Neste estudo de coorte de 2.832 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19, a idade média (DP) foi de 63,4 (16,7) anos (IQR, 53-75 anos), 1347 (47,6%) eram do sexo masculino, 1102 (38,9%) eram negros , e 1437 (50,7%) eram Brancos. Destes pacientes, 36 (1,3%) experimentaram novo início de TEV após a alta, entre os quais 16 tiveram embolia pulmonar, 18 tiveram trombose venosa profunda e 2 tiveram trombose da veia porta. Quinze pacientes (0,5%) com COVID-19 tiveram um novo início de ATE após a alta, 1 teve ataque isquêmico transitório e 14 tiveram síndrome coronariana aguda. Cento e oito pacientes (3,8%) morreram dentro de 90 dias após a alta, e 6 morreram após eventos trombóticos, com 4 ATEs e 2 VTEs.
A incidência de TEV diminuiu com o tempo (teste de tendência de Mann-Kendall, P <0,001), com tempo médio (IQR) para o evento de 16 (7-43) dias ( Figura 1 ). Não houve mudança no risco de ATE com o tempo (teste de tendência de Mann-Kendall, P = 0,37), com o tempo médio (IQR) para o evento de 37 (10-63) dias. A mortalidade diminuiu com o tempo (teste de tendência de Mann-Kendall, P <0,001), com um tempo médio (IQR) até a morte de 17 (9-34) dias.
As características clínicas de nossa coorte estão resumidas na Tabela 1 . Os pacientes que apresentaram TEV após a alta com mais frequência tinham história de TEV. Da mesma forma, os pacientes que apresentaram ATE após a alta com maior frequência tinham uma história de doença cardiovascular aterosclerótica. Os pacientes que morreram sem eventos após a alta eram mais velhos, tinham mais comorbidades e tiveram maior tempo de internação.
Fatores associados ao risco de trombose pós-alta em pacientes com COVID-19
A análise univariada foi realizada para identificar os fatores associados ao risco de TEV pós-alta ( Tabela 2 ). O TEV pós-alta foi associado a uma história de TEV (odds ratio [OR], 3,19; IC 95%, 1,35-7,52), pico de contagem de plaquetas (OR, 1,30; IC 95%, 1,07-1,58), pico (OR, 2,64; IC de 95%, 1,26-5,52) e pré-alta (OR, 3,67; IC de 95%, 1,81-7,44) níveis de CRP maiores que 10 mg / dL, contagem absoluta de neutrófilos de pico (OR, 1,07; IC de 95%, 1,02-1,11), pico de NLR (OR, 1,02; IC de 95%, 1,01-1,03), pico (OR, 3,87; IC de 95%, 1,95-7,66) e pré-descarga (OR, 4,21; IC de 95%, 2,11-8,41) níveis de dímero D maiores de 3 μg / mL e pico (OR, 3,11; IC 95%, 1,54-6,29) e pré-alta (OR, 2,80; IC 95%, 1,43-5,50) tempo parcial de tromboplastina maior que 35 segundos.
Considerando as correlações entre os fatores associados ao risco aumentado, os resultados da análise multivariável mostraram que, após o ajuste para as outras variáveis, os pacientes com níveis de PCR pré-alta acima de 10 mg / dL (OR, 3,02; IC 95%, 1,45-6,29), pico Níveis de dímero-D maiores que 3 μg / mL (OR, 3,76; IC de 95%, 1,86-7,57) e uma história de TEV (OR, 3,24; IC de 95%, 1,34-7,86) eram mais propensos a sofrer de TEV após a alta . A CA pós-alta foi associada a risco reduzido de TEV após a alta (OR, 0,14; IC 95%, 0,03-0,58) ( Figura 2 ).
Incidência pós-alta AC e TEV em pacientes com COVID-19
De nossa coorte, 682 pacientes (24,1%) receberam CA na alta, com 188 pacientes (6,6%) recebendo dose profilática e 494 pacientes (17,4%) recebendo dose terapêutica. A porcentagem de pacientes prescritos com AC pós-alta foi de 8,6% (23 de 267 pacientes) em março de 2020 (1,1% [3 pacientes] recebendo uma dose profilática e 7,5% [20 pacientes] recebendo uma dose terapêutica), e aumentou progressivamente para 35,5% (75 de 211 pacientes) em dezembro de 2020 (10,4% [22 pacientes] recebendo uma dose profilática e 25,1% [53 pacientes] recebendo uma dose terapêutica), com teste de tendência Cochran-Armitage P <0,001 (eFigura 3 no suplemento ) . Os pacientes que receberam CA terapêutica para pacientes internados eram mais propensos a receber CA pós-alta (OR, 27,2; IC de 95%, 17,0-46,1; P <0,001).
Os pacientes que receberam AC terapêutico na alta tiveram um risco reduzido de apresentar novo início de TEV (OR, 0,18; IC de 95%, 0,04-0,75; P = 0,02) ( Tabela 3 ). A associação de CA profilática pós-alta com TEV pós-alta não foi significativa após a aplicação da penalidade de Firth (OR, 0,17; IC de 95%, 0,00-2,09; P = 0,29).
Discussão
Conduzimos um estudo de coorte envolvendo 2.832 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 para abordar a controvérsia a respeito do uso de CA após a alta. Nosso estudo reiterou a baixa incidência de TEV sintomático em pacientes com COVID-19 após a alta, o que foi comparável a outros estudos. 13 , 17 – 22Pelo que sabemos, este estudo é o primeiro até o momento a capturar eventos de TEV pós-alta suficientes para ser capaz de identificar os fatores associados ao risco aumentado. Mostramos que os pacientes hospitalizados com COVID-19 com história de TEV, nível de PCR pré-alta superior a 10 mg / mL ou nível de dímero D de pico durante a hospitalização maior que 3 μg / mL estavam predispostos a experimentar novo início de TEV após a alta. Pacientes com essas características foram considerados uma população de alto risco. AC terapêutica pós-alta foi associada a risco reduzido de TEV em todos os pacientes com COVID-19 que necessitaram de hospitalização. Como os pacientes de alto risco com COVID-19 tiveram uma incidência maior de TEV após a alta em comparação com outras subpopulações, a CA terapêutica pós-alta pode beneficiá-los mais. 20 Nossos achados podem ajudar a informar a futura política de CA pós-alta para pacientes hospitalizados com COVID-19.
A prescrição de CA para pacientes não selecionados hospitalizados com COVID-19 na alta é desencorajada por uma baixa incidência de TEV sintomático e potenciais complicações hemorrágicas importantes. Relatamos que o TEV sintomático ocorreu em 1,3% dos pacientes com COVID-19 até 90 dias após a alta hospitalar. A incidência relatada de eventos trombóticos pós-alta em pacientes com COVID-19 varia entre os estudos, em parte devido às diferentes durações de acompanhamento, métodos de acompanhamento e políticas de CA pós-alta. Salisbury e cols. 17 mostraram que a incidência de TEV sintomático foi de 2,6% em 42 dias após a alta em um estudo de coorte com 303 pacientes da Inglaterra. Eswaran e cols. 18descobriram que 2,0% dos 447 pacientes hospitalizados com COVID-19 na University of North Carolina Health experimentaram um evento tromboembólico 30 dias após a alta. Um estudo de registro COVID de 4.906 pacientes de vários sistemas de saúde no estado de Nova York identificou que as taxas de mortalidade pós-alta de 90 dias de TEV, ATE e todas as causas foram de 1,55%, 1,71% e 4,83%, respectivamente. 13 É seguro estimar que a incidência de TEV em pacientes que receberam alta recente com COVID-19 não seja superior a 3% na população geral em todo o mundo. É importante ressaltar que a CA pós-alta pode aumentar o sangramento. Giannis e cols. 13descobriram que a taxa de sangramento maior foi de 2,45% em pacientes com COVID-19 que receberam alta com CA, em comparação com 1,63% naqueles que receberam alta sem CA. Nosso estudo apóia ainda a diretriz de tratamento do National Institutes of Health COVID-19, 23 que não recomenda a continuação da CA de rotina para profilaxia estendida de TEV após a alta hospitalar.
A ferramenta do Registro Internacional de Prevenção Médica sobre Tromboembolismo Venoso (IMPROVE) e o nível de dímero D foram incorporados empiricamente na tomada de decisão clínica para selecionar pacientes de alto risco hospitalizados com COVID-19 que provavelmente se beneficiam da tromboprofilaxia estendida. 23 – 25A AC pós-alta tem sido recomendada para pacientes com COVID-19 que têm um escore de risco IMPROVE VTE 4 ou superior ou um escore de risco IMPROVE VTE 2 ou superior e nível de dímero D mais de 2 vezes o limite superior normal. O desempenho da ferramenta IMPROVE em pacientes com COVID-19, no entanto, permanece não validado pelos dados. Nosso estudo mostrou que o risco de ter novo início de TEV sintomático após a hospitalização índice aumentou significativamente na subpopulação de nossa coorte que tinha história de TEV, pico de dímero D maior que 3 μg / mL e PCR pré-alta maior que 10 mg / dL. A confiança na ferramenta IMPROVE para orientar a CA pós-alta em pacientes com COVID-19 deve ser feita com cautela porque 2 dos 3 fatores de risco identificados neste estudo não se refletem na ferramenta IMPROVE. Além disso, os fatores de risco ponderados na ferramenta IMPROVE, como trombofilia,Tabela 2 ). Uma possível explicação para essa discrepância são as diferentes características de nossas populações. Nós estudamos os pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 durante a pandemia, enquanto o IMPROVE avaliou pacientes médicos hospitalizados com doenças agudas antes da pandemia. Além disso, a patogênese da trombose em pacientes com COVID-19 pode não ser a mesma que em pacientes hospitalizados em geral. Além disso, adicionamos dados laboratoriais e uso de anticoagulantes para construir o modelo estatístico. A inclusão dessas variáveis clinicamente importantes eliminou potenciais variáveis de confusão. Giannis e cols. 13identificaram os fatores associados ao risco de um desfecho composto de ATE, TEV e mortalidade por todas as causas, incluindo idade avançada, TEV anterior, permanência na UTI, doença renal crônica, doença arterial periférica, doença oclusiva de carótida, pontuação de TEV de dímero-D IMPROVE de 4 ou superior, e doença da artéria coronária. Nossos fatores de risco são muito diferentes devido aos diferentes resultados primários. Os fatores associados ao aumento do risco de ATE, TEV ou mortalidade por todas as causas não são os mesmos, conforme evidenciado pela heterogeneidade nas características dos pacientes entre esses grupos ( Tabela 1 ). Focamos no pós-alta VTE como nosso principal resultado. Nossos resultados são mais relevantes para ajudar a formular uma estratégia de CA pós-alta com base em evidências para pacientes hospitalizados com COVID-19.
A extensão da tromboprofilaxia além da hospitalização usando AC profilática ou terapêutica não foi aleatória em nossa coorte. Pacientes com COVID-19 considerados de alto risco para TEV pelos médicos eram mais propensos a receber AC pós-alta (eTable in the Supplement ). Como resultado, a realização de uma análise multivariada com variáveis limitadas não é suficiente para avaliar com precisão a associação da CA pós-alta com a incidência de TEV. Ao usar um modelo de PS para controlar os desequilíbrios das características dos pacientes que influenciam a probabilidade de receber CA pós-alta, descobrimos que os pacientes com COVID-19 que receberam alta com CA terapêutica foram associados a um menor risco de TEV sintomático (OR, 0,18; 95% CI, 0,04-0,75; P = 0,02). É importante notar que não distinguimos o nível de dose nesta análise e a estratégia para escolher a dose ideal de CA precisa de mais investigação.
Limitações
Este é um estudo retrospectivo que coletou todos os reencontros no hospital principal do Sistema de Saúde Henry Ford e hospitais satélite após os pacientes com COVID-19 terem recebido alta em até 90 dias após sua admissão índice. Nenhum consultório formal ou acompanhamento virtual foi programado regularmente para nossa coorte. Podemos subestimar a verdadeira incidência de eventos trombóticos sintomáticos porque os pacientes podem se apresentar em outros hospitais fora de nossa rede ou podem não se apresentar em nenhum hospital. Além disso, apenas 36 eventos VTE e 18 ATE foram encontrados em nossa coorte, limitando significativamente nossa capacidade de construir modelos multivariados sofisticados. Além disso, certas variáveis categóricas de interesse são pequenos grupos, como raça e CA profilática pós-alta. Isso limitará a modelagem de uma doença rara. Finalmente, não avaliamos a incidência de sangramento importante atribuído à CA pós-alta. A continuação da CA após a alta em pacientes de alto risco com COVID-19 deve ser avaliada em relação aos riscos de sangramento, a critério dos médicos.
Conclusões
Neste estudo de coorte de pacientes adultos hospitalizados com COVID-19, descobrimos que os pacientes com história de TEV, pico D-dímero maior que 3 μg / mL e PCR pré-alta maior que 10 mg / dL estavam em alto risco de apresentar novo início de TEV após alta hospitalar. Propomos que todos os pacientes com esses fatores de risco sejam considerados para CA terapêutica pós-alta se o risco de sangramento for baixo.
Fonte: Jama Network Intramed
Disponível em:
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2786413
Acesso em 07/12/2021